调控细胞周期的因子包括Cyclin,CDK激酶,CDK抑制因子,生长因子,癌基因与抑癌基因编码产物等 　　环境因子：离子辐射,化学物质作用,病毒感染,温度变化,PH变化 　　———————————————————————————————————————— 　　2.3RegulationMechanismofCellCycle 　　》Cyclin-CDK－－调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不同的CDK结合,构成不同的Cyclin-CDK；不同的Cyclin-CDK在不同的时相表现活性,影响不同的下游事件. 　　2.3.1G1/S的转化 　　》G1期,在生长因子的刺激下,cyclinD表达,并与CDK4、CDK6结合,使下游的蛋白质如Rb磷酸化,Rb释放出转录因子E2F,促进许多基因的转录,如编码cyclinE、A和CDK1的基因. 　　》G1-S期,cyclinE与CDK2结合,促进细胞通过R点进入S期CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期. 　　－CylinE-CDK2与p107和E2F结合成复合物,激酶可以催化p107磷酸化,使之失去对E2F的一直作用,从而促进G1/S转化和DNA复制相关的基因转录； 　　－CylinE-CDK2激酶直接参与中心体复制的起始调控. 　　2.3.2S期,DNA当且仅当复制一次 　　S期主要的CDK激酶为CyclinA-CDK2,它的活化为DNA复制所必需.抗CyclinA抗体注射到细胞中可抑制DNA合成. 　　－使DNA复制因子RF-A磷酸化,使其活性增强； 　　－也可以与p107和E2F结合成复合物,进而影响其功能. 　　基本机理： 　　》真核细胞复制起始点为是ARS（自主复制序列）.在整过细胞周期中,复制起始点上结合有起始识别复合体（Originrecognitioncomplex,ORC）,其作用就象一个停泊点,供其它调节因子停靠. 　　》CDC6是其中的一个调节因子,在G1期CDC6含量提高,CDC6结合在ORC上,在ATP供能下,促进6个亚单位构成的Mcm复合体和其他一些蛋白结合到ORC上,形成前复制复合体（pre-replicativecomplex,pre-RC）,Mcm实际上就是DNA解旋酶（helicase）. 　　》S-CDK触发pre-RC的启动,同时阻止了DNA再次进行复制,因为S-CDK将CDC6磷酸化,使其脱离ORC,磷酸化的CDC6随后被SCF参与的泛素化途径降解； 　　》S-CDK还可以将某些Mcm磷酸化,使其被输出细胞核.其它一些CDK也参与阻止pre-RC的再次形成,从而保证了DNA的复制当且仅当一次. 　　》Mcm被认为是“DNA复制执照因子”,在M期核膜破裂时与染色质接触,结合；经G1进入S期,随着DNA的复制”执照“在核内减弱并消失；到达G2期细胞核不再含有“执照”,故DNA复制不能再起始. 　　2.3.3G2/M期转化 　　G2/M期的转化和CDK1-cyclinB激酶密切相关. 　　CDK1-cyclinB激酶,即MPF=p34cdc2（或p34cdc28）+clyclinB. 　　》cdc2蛋白在细胞周期中含量稳定,而CyclinB的含量呈周期性变化,故CDK1-cyclinB激酶活性呈周期性变化,在G2期晚期阶段达到最大值并持续到M期的中期阶段. 　　CDK1-cyclinB激酶使底物蛋白磷酸化,从而启动细胞从G2期进入M期的相关事件：如 　　－如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩； 　　－核纤层蛋白磷酸化使核膜解体； 　　－p60c-src磷酸化,使细胞骨架重排（纺锤体装配）； 　　－核仁蛋白磷酸化,核仁解体. 　　CDK1-CyclinB的激活 　　CDK1和CyclinB形成复合物（G2期）只是CDK激活的条件之一,它的活性还受到其他几种酶的调节： 　　－wee1将cdc2的Thr14和Tyr15磷酸化,抑制其活性；CDK活化激酶（CDK1activatingkinase,CAK）将cdc2的Thr161磷酸化,这种磷酸化能最大激活其活性.但只要Tyr15处于磷酸化状态,其活性就被抑制.此时,这种没有活性的CDK1-CyclinB复合物即为pre-MPF. 　　－M期,磷酸酶Cdc25使cdc2的Thr14和Tyr15去磷酸化,复合物激活. 　　－这种机制保证了CDK-cyclin能够不断积累,然后在需要的时候突然释放 　　2.3.4M期由中期向后期转化 　　》在中期当MPF活性达到最高时,激活后期促进因子（anaphasepromotingcomplexAPC）,APC介导cyclinA、CyclinB通过“泛素化途径（ubiquitinationpathway）”选择性地被降解,CDK1活性丧失,在前期被CDK1磷酸化的蛋白质去磷酸化； 　　》同时,APC还介导后期抑制因子AnaphaseInhibitors（维持姐妹染色单体粘连,抑制后期启动）的降解,促使细胞周期由中期向后期转化. 　　泛素化途径的蛋白质降解过程 　　泛素（ubiquitin,Ub）由76个氨基酸组成,高度保守,普遍存在于真核细胞,故名泛素.共价结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体识别和降解,这是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径. 　　》M-Cyclin的N端有一段序列与其降解有关,称破坏框(destructionbox). 　　过程： 　　1、在ATP供能的情况下,Ub的C端和E1（泛素激活酶）的cys残基形成硫酯键而共价结合,形成E1-Ub复合物,Ub被激活； 　　2、E1-Ub复合体将Ub转移到E2（泛素结合酶）的Cys残基； 　　3、E2在E3（泛素连接酶）共同作用下,将Ub转移到靶蛋白的Lys残基,其他Ub分子相继与前一个Ub分子的Lys残基相连,形成一个多聚泛素链（即泛素化）； 　　4、泛素化的靶蛋白被蛋白酶体（proteosome）降解,Ub解聚为单体以重新利用. 　　》E3（泛素连接酶）通常是一种复合物,由多亚基构成.参与细胞周期调控的E3至少有两类： 　　－APC（至少由八个亚基构成）,负责将Ub连接到M期Cyclin(A、B)上,促使中期向后期转化； 　　－SCF（skp1-cullin-F-boxprotein,三个蛋白构成的复合体）负责将Ub连接到G1/S期Cyclin（如CyclingD、E,使之在S期降解）和某些CKI上.