国民党败退台湾之后，毛人凤建立起自己的“情报帝国”，此时，正要在台湾伸展拳脚的蒋经国出现了。为了瓦解毛人凤的“情报帝国”，蒋经国求教于毛人凤的手下败将——郑介民。郑介民献计：开办训练班，召训新生及复训“保密”、“内调”两局干部；在此基础上，将两局人员混编。

蒋经国来势汹汹，毛人凤沉不住气了。他一反常态，在国民党的中常委会上声称：“情报工作是很专业的东西，不能让外行来领导内行。戴老板生前就说过，军统是十万人的大家庭不容易啊！”不过，毛人凤也不想想，这种对谍报系统的根本改革，非同小可，蒋经国岂敢擅自拍板，必须蒋介石点头。

蒋经国不露声色，准备采取挖墙脚的办法，来个釜底抽薪。蒋经国将“保密局”二处处长叶翔之拉拢过来，委以重任。毛人凤也不是省油的灯。他得知蒋经国的行动后，一不做二不休，以蒋介石提倡的“整肃纪律”为由，将叶翔之收受贿赂170根金条的罪证搜齐后，准备亲自呈报给蒋介石。叶翔之慌了神，只好找蒋经国帮忙。蒋经国忙安慰道：“叶处长不用担心，总统那里我去说。这样吧，你来我这里，担任大陆工作处处长。”旋即，他亲自赶往蒋介石处说情。

蒋介石本来就想栽培儿子，今见蒋经国亲自说情，更认定叶翔之可以重用，当即便同意蒋经国的请求。蒋经国手握尚方宝剑前脚刚走，毛人凤随后便把叶翔之的材料送来了，他想借机干掉这个不忠的部下，对蒋经国也是个警告。

不料，蒋介石看完材料后却大为生气：“你们到底怎么搞的？叶翔之明明是一个好官员，为什么非要整他？”毛人凤哪敢置辩，灰溜溜地走了。他再一次领教了蒋经国的厉害，终于明白他自己是斗不过蒋经国的。

1955年，“保密局”改组为“情报局”，隶属“国防部”。毛人凤仍为“中华民国国防部情报局”首任“局长”。但是，权力已经大不如前。

此后，毛人凤精心策划了一个暗杀周恩来的计划——在周恩来乘坐的“克什米尔公主号”上安放定时炸弹，幸运的是周恩来阴差阳错，没有坐上这架飞机。暗杀失败，毛人凤偷鸡不成蚀把米，反倒给蒋介石带来很大麻烦，国际上的舆论全部指向国民党当局。从此，蒋介石对毛人凤彻底失望。

屡遭打击的毛人凤从1956年开始就胃口不佳，经常呕吐，后来入院治疗，确诊为癌症。当毛人凤成为“死老虎”之后，蒋经国还是显得很大度，主动拿钱叫毛人凤赴美治病。这下毛人凤更慌了，毛人凤被人称“笑面虎”是有道理的，他要收拾谁，都是先对谁好。看到蒋经国的善意，毛人凤觉得自己完了。

从美国治病归来的毛人凤，整日惴惴不安，癌细胞扩散。1956年10月14日，毛人凤因病去世，时年58岁。